LIVER DISEASE

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第五期

本期话题乙肝耐药怎么办?如何选择核苷类药物?

乙肝耐药是困扰很多乙肝患者和医生的问题,也是乙肝长期治疗中的一大难题,乙肝耐药可能会带来严重的危害。在拥有多个乙肝抗病毒治疗药物的今天,乙肝耐药已成为当今乙肝治疗领域最大的挑战。本期《解除肝扰》邀请了南方医科大学南方医院肝病中心的孙剑副教授来为大家解答这个问题。[查看全文]

01乙肝耐药后果严重 为什么会出现乙肝耐药?

  

核苷类药物耐药是乙肝长期治疗中的一大难题,HBV(乙肝)耐药可能会带来严重的危害。侯金林教授分析,造成耐药的原因很多,如乙肝患病率高,病人众多,用药时间长的原因,他曾在他的病人中发现有一家三口人全部都是乙肝病毒阳性,肝功能不好,都在用核苷类似物治疗,检测发现,他们对乙肝药物产生了耐药。这样的例子不是个别现象。据估算,我国乙肝耐药者约有8-10万;此外,滥用药物也是一个重要原因,例如有的乙肝孕妇,为预防将来出生的孩子不得乙肝而选用核苷类似物预防;还有的病人擅自停药;而非专科的医务人员不规范用药也是造成耐药的原因。

  

耐药乙肝病毒的出现将使后续治疗的药物疗效降低。耐药病毒的出现抵消了之前获得的临床益处,会发生病毒反弹,血清转氨酶升高,HBeAg血清转换率降低,肝脏病理进展,肝硬化病人出现肝功能失代偿和死亡,肝移植后肝炎复发率增高。

02核苷类药物在临床上会出现哪些情况的耐药?

  

耐药是所有核苷类药物共同面临的问题,不管用哪种药物,都会产生耐药。孙剑教授指出,因为不同核苷类药物的特点不一样,耐药的发生率也有所差别。目前国内上市的4种核苷类药物,而替诺福韦在欧洲和美国已经获批上市,中国最快要2013年年底才会批准上市用于治疗慢性乙型肝炎。

国外已经批准上市的这5种药物,从他们耐药的特点上来说,恩替卡韦和替诺福韦是耐药发生率最低的药物,拉米夫定是耐药发生率最高的,其他药物的耐药性是介于这两种之间的。临床试验证实,拉米夫定治疗5年耐药率60%-70%;阿德福韦治疗出现耐药的时间要晚于拉米夫定,治疗5年时,HBeAg阴性初治患者基因型耐药率达29%;替比夫定治疗2年时,初治患者发生基因型耐药率为22%(HBeAg阳性)、9%(HBeAg阴性);恩替卡韦治疗初治患者5年时,基因型耐药率低于1%-2%。孙剑教授强调,正是基于药物耐药高低不同的特点,国际上,包括欧洲的、亚洲的各种肝病治疗指南都推荐使用强效低耐药的恩替卡韦和替诺福韦,作为乙肝抗病毒治疗首选的药物。

03乙肝治疗选择核苷类药物有什么标准?

  

对于如何选择核苷类药物,孙剑教授说,目前上市的5种核苷类药物,拉米夫定并不是临床医生推荐的首选抗病毒药物,因为指南已经说得很清楚,现在首选推荐的药物是恩替卡韦和替诺福韦。以前,拉米夫定会被很多患者作为首选药物,是受限于当时中国的国情,很多地区因为医保条件、病人经济状况、支付能力有限,因此很多病人在使用拉米夫定,因为拉米夫定的价格相对是比较低。病人在长期使用拉米夫定的过程中,按照过去的数据来说,长期治疗5年,大约70%的病人会产生对拉米夫定的耐药,一年大概是15%,因此可以预计,在我国,长期服用拉米夫定的病人,耐药的发生是一个非常普遍的现象。

在如何选择核苷类药物的问题上,孙剑教授强调,根据目前国际上的肝病指南推荐,如果是有条件的乙肝患者,都应该在开始治疗的时候就使用强效低耐药的核苷类药物。现在,在病人当中会有一些误区,他认为好的药物应该留到最后才用,一开始应该用不好的,耐药率高的药物,等用到耐药了,再去把杀手锏拿出来。这个观念其实是非常错误的。孙剑教授解释说,从病毒学的角度来讲,临床上乙肝治疗初始就应该选择强效低耐药的药物,而不能一开始的时候选择效果不怎么强、耐药率高的药物,等到发生耐药才用好的药物。

04拉米夫定发生耐药怎么处理?

  

孙剑教授指出,目前已经有很多的临床研究证据,证明拉米夫定耐药后,首选的办法是改成替诺福韦,但是在中国,替诺福韦还没有上市,拉米夫定耐药后,可联合使用阿德福韦,这是在中国比较现实的一个解决策略。因此,对于这一类病人来说,用拉米夫定联合阿德福韦治疗拉米夫定耐药的病人效果好。

  

另外,还可以用恩替卡韦联合阿德福韦来处理拉米夫定联合阿德福韦耐药的情况,实际上联合治疗再发生耐药的几率是非常低的,而且再发生耐药病人的病情通常也是不严重的。就是说,病毒要跨过这两个药物屏障的话,需要付出很大的“代价”。当病毒万一“跨过”这两道屏障的时候,此时病毒已经属于“老弱病残型”病毒了,它的生存能力,致病能力都会打折扣。因此即使发生针对两个药物的耐药,在临床上也较少引起严重的肝病复发。

05乙肝耐药是否可以早期发现早期预防?

抗病毒治疗过程应严密检测,对耐药的发生做到早检测、早治疗。那么,如何早期发现耐药变异呢?专家认为,有条件的可做变异检测。检测耐药变异很多大医院都可以做,现在拉米夫定耐药变异的检测已较成熟了。阿德福韦酯和恩替卡韦也有相应的耐药位点,可做相应检测。另一个较可行的办法是定期监测病毒的DNA,从已上市的几种药发生耐药变异大概有一个时间点,即用药多长时间后可能产生耐药,在此之前进行干预,便可收到预期效果。

预防耐药可通过以下方法:避免不必要的治疗,这是预防耐药最有效的方法;初次治疗选用最强效及耐药率最低的抗病毒药物;初始无应答者或应答不理想加用或改换其他治疗方案;此外,提高患者依从性及避免单药序贯治疗等也有助于预防耐药的发生。

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孙剑 副主任医师

南方医院肝病中心

感染内科主任、副教授

    现任南方医科大学南方医院感染内科副主任,副教授,医学博士,主任医师,硕士研究生导师,担任广东省肝脏病副主任委员,广东省医师协会感染科医生工作委员会副主任委员。从事传染病和肝脏临床、教学和科研20余年,在病毒性肝炎、发热等疾病的诊疗有丰富的临床经验。查看更多>>

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